Se trata de la iglesia del antiguo convento de Jesús y María, más conocido con el nombre de San Francisco el Grande. Según la tradición, el convento -de religiosos franciscanos observantes- fue fundado por el propio San Francisco de Asís en el año 1217 sobre una ermita anterior dedicada a Santa María. 
Tras el establecimiento de la Corte en 1561, San Francisco el Grande se convirtió en uno de los edificios religiosos más importantes del Madrid del Antiguo Régimen; en él se situó la sede de la Obra Pía de Jerusalem, y además estuvo estrechamente vinculado a la Casa Real, ya que en él solían celebrarse numerosas ceremonias reales
En 1808, durante la Guerra de Independencia, parte de las tropas de Murat se acuartelaron en el convento y desalojando a los frailes. En un primer momento, José I pensó en destinar el edificio a Salón de Cortes, aunque al final, por Decreto de 3 de marzo de 1812 acabó convirtiéndose en hospital. Tras la guerra los franciscanos retornaron al convento y residieron en él hasta la desamortización de Mendizábal en 1836, año en que fueron expulsados y su iglesia cerrada al culto. En este contexto, el edificio pasó a manos del Patrimonio Real y en 1837 se intentó convertir en Panteón Nacional. Al año siguiente se destino a cuartel de infantería y su iglesia se volvió a abrir al culto, en donde siguió estando la Junta Protectora de la Obra Pía de Jerusalén, que pasó a depender del Estado.
En 1869, el Gobierno Provisional volvió a retomar la idea de convertir el templo en un Panteón Nacional y a él se trasladaron los restos de insignes personajes de la historia de España como los de Alonso de Ercilla, Garcilaso de la Vega, el Gran Capitán, Quevedo, Ventura Rodríguez, o los del Almirante Gravina entre otros. No obstante, en 1874 se abandonó la idea del panteón, y poco a poco los restos fueron volviendo a sus antiguos emplazamientosLa Iglesia continuó perteneciendo al Patrimonio Real hasta 1926, año en que Alfonso XIII la devolvió a los franciscanos. Tras una nueva consagración el 8 de noviembre de 1962 el templo cambió la advocación a Nuestra Señora de los Ángeles, convirtiéndose en Basílica menor.
En cuanto al edificio, a lo largo de su historia ha sufrido numerosas restauraciones y modificaciones. En 1760 los frailes decidieron agrandar el templo, por lo que se procedió al derribo del anterior. El proyecto de la nueva iglesia fue encargado a Ventura Rodríguez en 1761, auque fue deshechado al decidirse los frailes por otro de Fray Francisco Cabezas y redactado por José de Hermosilla. El nuevo proyecto consistía en la construcción de un gran templo circular rodeado de siete capillas y cubierto por una gran cúpula de 33 metros de diámetro. A Cabezas, le siguieron en la dirección de la obra Antonio Plo y Francisco Sabatini en 1776, quien culminó la realización del proyecto.
Posteriormente, el templo ha vuelto a ser restaurado en varias ocasiones permaneciendo cerrado durante varias décadas.
Actualmente San Francisco está abierto al público desde noviembre de 2001, fecha en que se acabó la última restauración.
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